Come i farmaci combinati diventano un’arma strategica per bloccare i generici
Immagina un farmaco che funziona bene, ma che dopo 10 anni perde la protezione brevettuale. I generici entrano, i prezzi crollano, i profitti svaniscono. Per evitare questo, le aziende farmaceutiche hanno sviluppato una strategia complessa: brevettare non il principio attivo, ma la combinazione di due o più principi attivi in una specifica formulazione. Non si tratta di un nuovo farmaco, ma di un modo diverso per somministrarlo. E questo piccolo cambiamento può aggiungere anni di esclusività, decine di miliardi di dollari in fatturato e una barriera insormontabile per i concorrenti.
Perché le combinazioni non sono semplici accostamenti
Un brevetto di composizione di materia protegge una sostanza chimica pura. Ma quando due farmaci già noti vengono messi insieme, la legge li considera automaticamente "ovvii". Secondo la sentenza della Corte Suprema statunitense KSR vs. Teleflex del 2007, combinare due farmaci per un uso noto non è innovativo di per sé. Per ottenere un brevetto, le aziende devono dimostrare qualcosa di più: risultati imprevisti. Un aumento della efficacia del 40%? Una riduzione del 70% degli effetti collaterali? Una formulazione che permette di assumere il farmaco una volta al giorno invece che tre? Questi non sono dettagli tecnici. Sono prove che devono superare test statistici rigorosi, con valori p inferiori a 0,01. Senza questo, il brevetto viene rifiutato.
Il gioco delle dosi: precisione millimetrica per proteggere il mercato
La differenza tra un brevetto approvato e uno rifiutato può essere una frazione di milligrammo. Un brevetto che specifica "10 mg di Drug A e 50 mg di Drug B" potrebbe essere bloccato perché troppo simile a una combinazione già esistente. Ma se il brevetto dice "9,8 mg di Drug A e 51,2 mg di Drug B"? Potrebbe essere approvato. Non perché questa piccola variazione cambi la biologia, ma perché la legge brevettuale non richiede un grande salto innovativo - solo un dettaglio non ovvio. Questo è il cuore della strategia: creare una rete di brevetti che coprono ogni possibile variazione di dosaggio, rapporto, eccipienti, o meccanismo di rilascio. È come costruire una recinzione intorno al prodotto: ogni palo è un brevetto, e anche se uno cade, gli altri tengono.
La trappola del rilascio modificato e dei dispositivi
Un’altra arma molto usata è il sistema di rilascio controllato. Non si cambia cosa viene somministrato, ma come. Un farmaco che normalmente si assume tre volte al giorno viene trasformato in una compressa a rilascio prolungato che funziona per 24 ore. O in una siringa pre-riempita che permette al paziente di autoiniettarsi a casa invece di recarsi in ospedale. Questo non è solo convenienza - è protezione. Il brevetto non copre più il farmaco, ma il dispositivo e il modo in cui viene usato. Roche ha fatto questo con Phesgo®, una combinazione di trastuzumab e pertuzumab in sottocutanea. Anche se i brevetti originali sulle molecole erano scaduti, la nuova formulazione ha bloccato i biosimilari per anni, perché non potevano replicare lo stesso sistema di somministrazione senza violare il brevetto.
Il costo nascosto: oltre 40 milioni di dollari per un brevetto aggiuntivo
Non è gratis. Per ottenere un brevetto di formulazione che garantisca 3 anni di esclusività regolatoria, le aziende devono condurre nuovi studi clinici. Non per dimostrare che il farmaco funziona - lo sapevano già. Ma per dimostrare che questa nuova versione è significativamente migliore. Questo richiede 5-7 anni di lavoro e un investimento tra i 28 e i 42 milioni di dollari. AstraZeneca ha speso 7 anni e centinaia di milioni per estendere l’esclusività di Nexium®, arrivando a generare 189 miliardi di dollari in fatturato complessivo. Ma non tutti hanno successo. Amgen ha speso 147 milioni di dollari in cause legali per difendere un brevetto su un iniettore automatico per Enbrel®, che è stato dichiarato nullo perché "solo un’automazione banale". La differenza tra vincere e perdere è nei dati. E nei dettagli.
La reazione dei generici: il contrattacco dei brevetti incrociati
I produttori di farmaci generici non stanno fermi. Hanno sviluppato una strategia chiamata "Paragraph IV challenge": contestano i brevetti di combinazione in tribunale, sostenendo che sono ovvi o non validi. Nel 2023, sono stati presentati 842 di questi attacchi negli Stati Uniti, contro i 517 del 2020. Il tasso di successo è salito al 45%. I giudici, dopo la sentenza KSR, sono più severi. Se non c’è un miglioramento clinico reale, il brevetto cade. Un esempio emblematico è il caso Mylan vs. Celgene su Revlimid®: i generici hanno ottenuto l’approvazione per indicazioni non brevettate, tagliando fuori il farmaco originale da una fetta importante del mercato. Non serve più bloccare tutto - basta trovare la fessura.
Il dibattito etico: innovazione o truffa?
Da un lato, le aziende dicono che senza questi brevetti, non potrebbero ripagare i 2,6 miliardi di dollari di costo medio per sviluppare un nuovo farmaco. Dall’altro, la Federal Trade Commission e molti esperti di sanità pubblica li definiscono "evergreening" - un modo per allungare artificialmente il monopolio. Il 31% dei brevetti di formulazione approvati tra il 2015 e il 2022 riguardavano cambi minimi: un sale diverso, un eccipiente leggermente modificato, senza alcun beneficio per il paziente. Il professor Aaron Kesselheim di Harvard ha definito questa pratica "privateering brevettuale" - sfruttare il sistema legale senza migliorare la salute. La FDA ha proposto nuove regole per richiedere prove di superiorità clinica prima di concedere l’esclusività di 3 anni. Se entreranno in vigore, decine di brevetti potrebbero essere invalidati.
Il futuro: meno anni, più precisione
Nonostante la pressione, le aziende non smetteranno di usare queste strategie. IQVIA stima che entro il 2030, il 65-70% dei farmaci più venduti avrà ancora una forma di protezione basata su combinazioni o formulazioni. Ma il tempo di esclusività aggiuntiva si sta accorciando: da 5,3 anni (2020-2023) a 3,8 anni (2025-2030). Perché? Perché i generici sono più bravi a trovare le falle, i giudici sono più severi, e le autorità regolatorie stanno cambiando le regole. Il nuovo standard non sarà più "è diverso?" ma "è meglio?". Le aziende che sopravviveranno saranno quelle che investono in combinazioni veramente innovative - come la nuova formulazione a rilascio sensibile al pH di Roche per trastuzumab-deruxtecan - che richiede 2,3 anni di sviluppo extra ma promette 8,5 anni di protezione. Non basta cambiare la bottiglia. Bisogna cambiare il gioco.
Perché questo conta per i pazienti e per i sistemi sanitari
Questo non è un problema solo delle aziende. Ha un impatto diretto sui prezzi dei farmaci. La Congressional Budget Office stima che se si riducessero i termini di esclusività secondaria di 1,8 anni in media, negli Stati Uniti si potrebbero risparmiare 150 miliardi di dollari nei prossimi anni. In Italia e in Europa, dove i prezzi sono controllati, l’impatto è meno visibile, ma il principio è lo stesso: più tempo di monopolio, meno concorrenza, meno pressione sui costi. I sistemi sanitari pubblici devono decidere: vogliono premiare l’innovazione reale, o proteggere un modello economico che sfrutta la legge per mantenere i profitti?
Cosa sono i brevetti di formulazione su combinazioni?
Sono brevetti che proteggono non un singolo principio attivo, ma una combinazione specifica di due o più farmaci già noti, insieme a dettagli come dosaggio preciso, rapporto tra i componenti, sistema di rilascio o metodo di somministrazione. Servono a estendere l’esclusività di mercato dopo la scadenza dei brevetti principali.
Perché non sono automaticamente validi?
Perché la legge considera la combinazione di due farmaci noti per un uso noto come "ovvia". Per ottenere il brevetto, l’azienda deve dimostrare risultati imprevisti - come un miglioramento clinico statisticamente significativo, una riduzione degli effetti collaterali o una nuova via di somministrazione che cambia l’esperienza del paziente.
Come fanno i generici a superare questi brevetti?
Attraverso i "Paragraph IV challenges": contestano il brevetto in tribunale, dimostrando che è ovvio, non innovativo o non ben descritto. Possono anche sviluppare formulazioni diverse che non violano il brevetto, o chiedere l’approvazione solo per indicazioni non protette.
Quanto tempo aggiungono questi brevetti all’esclusività?
In media 3-8 anni, ma possono arrivare fino a 16 anni per prodotti con portafogli brevettuali molto forti. L’estensione dipende da quanti brevetti vengono depositati e da quanto sono difficili da aggirare.
Quali malattie beneficiano di più di questa strategia?
Oncologia, malattie rare e immunologia. In questi settori, le combinazioni sono più complesse, i pazienti accettano terapie più costose e i meccanismi di somministrazione (come iniezioni sottocutanee o dispositivi avanzati) offrono più spazio per l’innovazione brevettuale.
Cosa sta cambiando con le nuove regole della FDA?
La FDA propone di richiedere prove di superiorità clinica per concedere l’esclusività di 3 anni alle nuove formulazioni. Questo significa che non basta cambiare un eccipiente o la forma della compressa - bisogna dimostrare che il nuovo prodotto è meglio per il paziente. Se entrerà in vigore, molti brevetti attuali potrebbero essere invalidati.
